В конце XIV века в северном приделе Спасского собора похоронили известного русского просветителя, создателя пермской азбуки св. Стефана Пермского, умершего в Москве 23 апреля 1396 года. Его мощи пролежали в соборе открыто до Смутного времени, когда их скрыли от поляков; рядом с ракой хранился когда-то и посох Стефана.

Из Спасского монастыря в Кремле вышло много настоятелей и основателей провинциальных обителей, а многие его настоятели сделались видными иерархами русской церкви. Первый спасский архимандрит Иоанн стал впоследствии епископом ростовским. Архимандрит Сергий сопровождал русского митрополита Пимена в поездке в Константинополь в 1389 году. Во второй половине XV века спасский архимандрит занимал второе место в иерархическом порядке настоятелей русских обителей. В 1483 году Елисей, архимандрит Спасского монастыря, был одним из претендентов на пост новгородского архиепископа, но жребий выпал не ему.

Спасские архимандриты были духовниками великих князей: из них наиболее известны Митяй (Михаил), которого Дмитрий Донской хотел сделать русским митрополитом, Трифон, венчавший великого князя Ивана III с первой женой Марией в 1452 году, и Вассиан (Рыло). Стремительное поставление Митяя в спасские архимандриты прямо в день его пострижения вызвало неудовольствие духовных лиц: «Иде до обеда белецсый, а по обеде архимандрит, до обеда мирянин, а по обеде мнихом начальник, и старцем старейшина, и наставник, и учитель, и вождь, и пастух». Трифон взял на себя княжеский грех: будучи еще игуменом Кирилло Белозерского монастыря, разрешил в 1446 году великого князя Василия Темного от крестного целования прекратить борьбу за московский престол против князя Дмитрия Шемя- ки. Вассиан прославился своим вкладом в окончательное освобождение Московской Руси от татаро-монгольского ига: в 1480 году, во время «стояния на Угре», когда Иван III порывался оставить рубеж обороны, Вассиан, тогда уже архиепископ ростовский, в посланиях всячески удерживал от этого великого князя — и оказался прав: первым отступил хан Ахмат.