В 1928 году церковь считалась еще памятником архитектуры и была даже внесена в охранные списки как собрание древней иконописи.

В 1920-х— начале 1930-х годов церковь на Соломенной Сторожке оставалась одним из центров московской приходской жизни. Когда после революции церковь отделили от государства и стали закрывать домовые храмы в учреждениях, был закрыт и храм в Петровской сельскохозяйственной академии. Группа профессоров и преподавателей обратилась к настоятелю Никольской церкви о. Василию Надеждину с просьбой заняться духовно-нравственным воспитанием их детей. О. Василий, ученик Павла Флоренского, создал при храме молодежный хор, который пел на правом клиросе. Священник учил молодежь церковной музыке и церковным службам, Закону Божию. Всей Москве известны были его субботние проповеди — он выступал против безверия, не боясь доносов.

В те времена советской властью такое поведение священника приравнивалось к контрреволюции, к саботажу декрета советской власти об отделении церкви от государства и школы от церкви. Сначала были запрещены проповеди о. Василия, затем милиция запретила ему появляться в собственном доме на Соломенной Сторожке. Священник снял комнату на Лихоборских буграх, куда к нему тайком ездила жена. В октябре 1929 года о. Василий был арестован. На Соломенной Сторожке остались его беременная жена и четверо детей. Известно, что в конце 1929 года о. Василий был заключенным лагеря на Поповом острове близ Соловков. Он скончался в лагере в Кеми от тифа и гангрены 19 февраля 1930 года. Известие об этом дошло до Москвы — в храм на Соломенной Сторожке собирались люди и поминали своего священника.

Преемник его стал о. Владимир Амбарцумов, которому о. Василий завещал в прощальном письме возглавить приход. В прошлом лютеранин и баптист, в 1920 г. он арестовывался в Самаре за участие в подпольном христианском студенческом кружке. Позднее стал председателем созданного по его инициативе комитета христианских студенческих кружков России. В середине 1920-х годов находился на нелегальном положении. Крестился в православие в 1926 г. На Соломенной Сторожке он впервые появился летом 1928 года, в начале 1930-х годов привлек к службам в храме своего друга о. Михаила Шика. Служили они по очереди, по неделе. В 1932 году священники Соломенной Сторожки, не желая признавать Декларацию патриарха Сергия 1927 года и поминать его как Местоблюстителя патриаршего престола, ушли на покой.